肝纤维化是由多种慢性肝损伤（如病毒性肝炎、非酒精性肝病、药物刺激等）引发的异常创伤修复反应，其特征为肝脏内细胞外基质（ECM）的过度沉积。若不及时干预，可能进一步发展为肝硬化或肝细胞癌等终末期肝病，最终引起死亡。目前，除肝移植外，缺少有效的治疗肝纤维化的手段。因此深入了解肝纤维化的发病机制，寻找可靠的药物靶点以及安全有效的治疗药物至关重要。 　　肝脏受损时，静息态的肝星状细胞（HSC）会迅速活化增殖成肌成纤维细胞，是肝脏ECM主要的分泌细胞，被认为是肝纤维化发生发展的中心环节。因此靶向HSC活化调控是治疗肝纤维化的关键思路。

基于以上背景，中国科学院上海药物研究所李佳团队、丁侃团队联合临港实验室臧奕研究员以及上海中医药大学中药学院王顺春研究员，于2023年11月28日在Carbohydrate Polymers杂志在线发表了题为“Inulin-like polysaccharide ABWW may impede CCl4 induced hepatic stellate cell activation through mediating the FAK/PI3K/AKT signaling pathway in vitro & in vivo”的研究论文，报道了从中药牛膝中分离出的菊粉样寡糖ABWW可通过调节FAK/PI3K/AKT信号通路抑制HSC活化，从而改善四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化。 　　

中药牛膝具有逐瘀通经，补肝肾，强筋骨的功能，含有大量果聚糖。果聚糖作为一种普遍存在的天然多糖，其对HSC活化及肝纤维化的药效尚未见报道。本研究将牛膝水提醇沉粗多糖进一步经阴离子交换柱纯化得到均一果聚糖ABWW，并对其进行抗肝纤维化活性研究。通过分子量测定、单糖组成测定、糖残基连接方式测定、ESI-MS和NMR图谱综合分析表明ABWW是→2)-β-D-Fruf-(1→和→2)-β-D-Fruf-(1, 6→组成, 末端为→1)-α-D-Glcp and →2)-β-D-Fruf residues残基菊粉类果聚糖。 　　

随后，研究团队对ABWW在抗肝纤维化方面的潜力进行了评估。在细胞水平上，他们发现ABWW可直接抑制TGF-beta诱导的人肝星状细胞系LX2的活化，以及原代肝星状细胞的体外自然活化。在动物实验中，研究者使用四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型进行了实验，发现腹腔注射ABWW显著改善了小鼠的体重减轻、肝脏系数增加、以及血浆中肝功能指标AST和ALT的升高。同时，ABWW抑制了肝脏纤维化因子Fibronectin、Collagen 1和alpha-SMA的表达，降低了血浆中基质金属蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)和肝脏中羟脯氨酸含量，显著减缓了肝脏胶原沉积，进而改善了肝纤维化。最后，研究者深入探讨了ABWW的作用机制，发现其能抑制HSC中FAK/PI3K/AKT信号通路的激活，从而抑制了HSC的活化，进而改善了肝纤维化。 　　

此项研究首次揭示了菊粉样果聚糖ABWW在体内和体外均具有抗肝纤维化的活性，为靶向HSC活化治疗肝纤维化提供了新的寡糖活性结构。 　　

中国科学院上海药物研究所李佳研究员、丁侃研究员、临港实验室臧奕研究员以及上海中医药大学中药学院王顺春研究员为本文的共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所硕士研究生戴晓兰、博士后靳灿和杜振云为本文的共同第一作者。该项工作得到了国家重点研发计划、上海市科技重大专项、国家自然科学基金等项目的资助。 　　全文链接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121637

图 菊粉样果聚糖ABWW通过抑制HSC活化改善CCl4诱导的小鼠肝纤维化 （供稿部门：李佳课题组、丁侃课题组）