肝硬化是不同慢性肝病导致肝脏弥漫性瘢痕形成过程的终末期，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成和肝内外血管增殖为特征的病理阶段。基于世界卫生组织研究，全球感染乙肝病毒（Hepatitis B Virus, HBV）高达20亿，慢性HBV感染者占2.4亿。每年由HBV感染诱发肝功能衰竭，肝硬化和肝细胞癌死亡人数达65万。动物模型是临床治疗与理论研究的重要桥梁，建立良好的肝硬化动物模型对其诊断及临床防治而言意义突出。肝硬化动物模型实验动物以鼠为主，造模方式以药物居多，但是目前模型制备与验证存在以下问题，疾病动物模型主要反映肝硬化的生化指标和病理解剖方面的改变，割裂造模因素和自身脏腑之间相互联系的关系，与中医学整体观念不符，疾病模型不能反映肝硬化特定的中医证型。中医证候动物模型构建与评价体系不全面，导致此动物模型规范化艰巨，进而影响后续开展相关中医药实验研究。因此，采用数据挖掘的方式，从动物种类、造模方式等多方面分析总结，探索肝硬化动物模型的研究现状及不足，能为肝硬化动物模型的规范应用提供参考依据。通过检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献及PubMed数据库获取肝硬化动物模型文献，归纳实验动物种类、造模方法、给药方式、高频检测指标等构建数据库，并进行统计学分析最终纳入符合标准的165篇文献进行统计。

将165篇文献中34篇文献中有多个体外动物模型实验，总频数为221，共10类动物：

对165篇文献中的221次实验进行造模方法统计分类，发现主要以二乙基亚硝胺（DEN）、二甲基亚硝胺（DMN）、硫代乙酰胺（TAA）或四氯化碳（CCl4）联用的基础上，加其他限制条件（高脂饮食、乙醇、手术等）制造肝硬化动物模型。其中无论何种CCl4的应用均为激活肝星状细胞生成细胞外基质，过量的ECM沉积致使肝纤维化甚至肝硬化以此来模拟肝硬化病理表现，具体造模方法举例如下表：

建立肝硬化动物模型是为了利用所选品系的物种更好地模仿人类肝硬化的发病过程与特征。肝硬化动物模型的造模方法选择多样，在建立动物模型时要综合考虑造模方式、方法、动物种类等各种因素。目前，大鼠、小鼠、兔、犬等动物常用于建立肝硬化模型。通过对肝硬化造模实验文献进行数据挖掘可知，建立肝硬化动物模型选择多使用Wistar大鼠、SD大鼠，因大鼠体型庞大方便操作且药物敏感度高故实验中应用更多。

大多实验文章在动物性别选择上以雌雄各半为主。造模方法中CCl4混合液皮下注射和腹腔注射使用较多；腹腔注射是将CCl4油剂直接注射到胃肠至浆膜层以外，由腹膜吸收进入门静脉效率高。皮下注射多以背部皮下以及后腿内侧为常用部位，由微血管吸收，相较于腹腔注射吸收速率慢，故注射同样浓度的CCl4油剂时，腹腔注射组死亡率更高。因此在肝硬化动物模型制备过程种多选用皮下注射的方式。经本文统计发现，165篇实验文献中所测指标较多的有如下几类：

① 表观指标：观察实验动物毛发状况、体质量、活动状态等来判断模型是否有引起肝硬化的相关症状，并探讨药物是否对肝硬化有治疗作用。

② 苏木精-伊红染色(HE)肝组织病理形态学观察：肝细胞表现为不同程度坏死、广泛脂肪变性和炎性细胞浸润，纤维间隔增生变粗，分割包绕形成假小叶。

③ 生化指标：以全自动生化分析仪检测肝组织匀浆上清液或血清为主，通常检测肝功能ALT、AST、CHO、CHE的含量，由于CHO是目前临床诊断肝硬化的敏感性指标之一，生理状态下在肝脏中的浓度较高，肝脏一旦发生病变，CHO会随之降低。其中肝组织HE染色光镜观察组织结构形态变化、表观指标和血清指标(T3、T4、TSH)的检测组合应用较多，是因为临床肝硬化及动物模型的特征多在这3类指标中体现。此外，免疫组化法、蛋白质免疫印迹法、PCR等多用于更深入地对肝硬化发病机制的研究。

Source: 湖北民族大学学报(医学版). 2024 ,41 (02)，基于数据挖掘的肝硬化动物模型分析，DOI: 10.13501/j.cnki.42-1590/r.2024.02.011