药源性心脏毒性临床表现以心前区不适、心肌缺血、心律失常、心脏收缩/舒张功能异常为主，严重者可导致心力衰竭、心源性休克、猝死等，是药物使用后引发的严重不良反应之一，也是药物在开发过程中重点关注的安全问题。常见引起心脏毒性的药物主要有抗肿瘤类药物、抗生素类药物，某些中药单体成分也会对心脏造成一定的损伤。近年来，针对药源性心脏毒性的防治与心脏保护机制研究受到临床广泛关注，特别是中医药在该领域展现出巨大潜力，但其作用特点、机制较多情形下尚不明确。因此，建立合适的研究模型，为进一步筛选诱发或防治心脏毒性成分，明确作用机制，具有不可替代的作用。

药源性心脏毒性是新药研发、临床用药过程中都值得关注的风险问题，特别是近年来对中药诱发或防治心脏毒性的关注度愈发提升，探索药物性心脏毒性实验动物模型的建立方法、评价指标就显得尤为重要。对药源性心脏毒性的动物模型、造模剂、毒性机制等进行热点探讨，探索同源性强、可重复性高、稳定性好的“三性”模型，旨在为中药防治药源性心脏毒性研究提供参考。

药源性心脏毒性动物模型造模剂的选择

药源性心脏毒性研究的造模剂以蒽环类抗肿瘤药、乌头碱、布比卡因等药物应用较为广泛。造模剂的选择与药源性心脏毒性的表现直接相关。

蒽环类抗肿瘤药

蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性已经明确，如柔红霉素、阿霉素（多柔比星）等在治疗卵巢癌、胃肠癌和乳腺癌等实体瘤的同时，会导致严重的心脏损伤，成为肿瘤长期生存者的第二大死因。蒽环类抗肿瘤药物是目前实验室研究最主要的心脏毒性造模剂。有研究者通过大鼠、小鼠腹腔注射、兔耳缘静脉注射阿霉素等进行模型建立。

乌头碱

乌头碱是双酯型二萜类生物碱，既是乌头属植物的主要活性成分，又是诱发心脏毒性反应的主要成分。乌头碱具有抗炎、抗肿瘤、局部麻醉等作用。心脏毒性反应常见的表现是频发室性早搏，还能进一步形成二联律及阵发性或者扭转性室速等严重的心律失常。乌头碱常用于构建心律失常的模型，可为阐明乌头碱致心律失常的机制及乌头属植物临床应用的安全性研究提供依据。其常采用静脉注射和灌胃等方式给药。

布比卡因

布比卡因是常用的长效酰胺类局部麻醉药，具有较强的麻醉效应、较长的作用时间，常采用股静脉泵入布比卡因。因其能抑制心肌电传导，心脏折返而致心律失常，也常被作为药源性心脏毒性的造模剂。

药源性心脏毒性模型动物的选择

药源性心脏毒性模型动物较为成熟的有大鼠、小鼠、兔、猪、犬、斑马鱼等，考虑到与人类的近源性、饲养周期、成本，药源性心脏毒性研究的动物模型以哺乳动物鼠最为常用，斑马鱼也逐渐被应用于心脏毒性的研究。为提升药源性心脏毒性发现速率，部分心脏立体细胞培养、心脏类器官模型也已经应用于心脏毒性评价研究中。

大鼠/小鼠

以大鼠、小鼠为代表的啮齿类哺乳动物建立的药源性心脏毒性模型，可重复性高，操作简单，成本低，且药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程与人早期的药源性心脏毒性反应相似，其广泛应用于药物心脏毒性临床前评价。主要以心率、心排血量、每搏量、血流动力学等心功能指标进行检测，反映药物对心脏早期的毒性反应。也可通过心肌背向散射积分技术、小动物超声仪器进行心脏超声检查，检测射血分数、左室缩短分数、左室压最大上升速率以及心脏构型及血流的变化，评价药物对心脏的毒性作用。

斑马鱼

蒽环类药物诱导斑马鱼模型的心脏毒性与哺乳动物模型具有相似性，加之发育快、繁殖力强，易于饲养、价格便宜，且胚胎和幼体呈透明状便于观察，其对药物诱导的心脏毒性筛选和评价具有很大的应用价值。斑马鱼心脏毒性模型的评估常通过显微镜和荧光倒置显微镜来进观察斑马鱼胚胎的整体状态、心脏的形态结构、心脏的收缩与舒张功能以及心包水肿等关键指标。已有研究表明黄芪中黄芪甲苷IV能拮抗乌头碱所致的斑马鱼心律失常，改善斑马鱼心脏结构损伤。

Source: 中国药物警戒. 2024, 21 (07)，药源性心脏毒性模型的构建与评价进展，DOI: 10.19803/j.1672-8629.20240345