在一项新的研究中，来自美国范安德研究所、瑞典隆德大学和意大利佛罗伦萨大学的研究人员开发一种将使人们能够更好地了解阿尔茨海默病如何在大脑中进展的新模型。相关研究结果近期发表在Acta Neuropathologica Communications期刊上，论文标题为“Proteomic analysis across patient iPSC-based models and human post-mortem hippocampal tissue reveals early cellular dysfunction and progression of Alzheimer’s disease pathogenesis”。

与其他神经退行性疾病一样，阿尔茨海默病的研究也极具挑战性。它极其复杂，发病时间长，而且因人而异。至关重要的是，科学家们还缺乏监测人类大脑中疾病进展的非侵入性技术。相反，他们往往依赖于模拟这种疾病的模型来跟踪阿尔茨海病的产生及其影响大脑的方式。

论文共同通讯作者、范安德研究所副教授Laurent Roybon 博士说，“模型要发挥作用，就必须密切反映阿尔茨海默病在现实生活中的进展方式。我们的新模型再现了这一过程的许多关键方面。这项新研究的优势之一是我们使用了源自阿尔茨海默病患者的细胞系，这有助于我们在这种模型中更好地反映实际的疾病过程。”

这种新模型利用了诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）。在此基础上，人们可以诱导iPSC细胞变成神经元等其他类型的细胞。这种强大的技术让科学家们可以研究与患者具有相同遗传背景的人类脑细胞。
然而，在大脑微环境之外研究这些细胞又是一个挑战。脑细胞得益于一个受到严格调节的能促进细胞健康和功能的生态系统。为了解决这个问题，这些作者使用源自阿尔茨海默病患者的 iPSC来产生脑细胞。他们然后将这些脑细胞移植到免疫缺陷的野生型小鼠的大脑中，并监测阿尔茨海默病特征性病变---蛋白斑块和缠结物、炎症、线粒体功能障碍以及病变在整个大脑中移动的能力---的发展情况。

图片来自Acta Neuropathologica Communications, 2023, doi:10.1186/s40478-023-01649-z。

这些作者发现，该模型成功再现了大脑通路中可能会导致淀粉样蛋白斑块形成的关键变化，还再现了邻近脑细胞中与疾病相关的变化，这是疾病病理可能在细胞间扩散的迹象。蛋白质组分析还揭示了从疾病早期到晚期的变化。

这种新模型解决了阿尔茨海默病研究中的一个核心问题：尽管体外细胞模型和小鼠模型长期以来一直在帮助研究这种疾病，但将两者结合起来能更准确地反映这种疾病在人类身上的产生和进程。这类模型被称为嵌合模型，结合了体外细胞模型和小鼠模型的优势。

Roybon说，下一步将监测细胞病理学如何在更长的时间范围内发展，并研究病理学如何根据导致阿尔茨海默病的多种基因突变而有所不同。此外，这些作者还计划解决他们的新模型的局限性，比如产生更能反映大脑特定区域细胞群体的 iPSC细胞。