补体系统是先天免疫系统的一部分，主要功能是通过溶胞，吞噬及介导炎症反应来清除入侵的病原体。人体内的补体蛋白总量高达1.5x10^19个，主要分布在血液、组织液中及细胞膜表面，构成了机体的一道免疫长城。自19世纪末发现补体以来，科学家们对补体系统的研究及补体药物的开发从未中断过，然而首款补体药物直到2007年才由Alexion研发成功，迄今为止补体领域上市的新药仍然屈指可数。去年12月阿斯利康壕掷390亿美元收购了Alexion，引发了业内对补体药物的强烈关注，此外Novartis、Sanofi等业界大佬近几年也各出奇招，通过并购或自身研发纷纷进入补体领域，欲从中分得一杯羹，补体药物开发正当时......

补体简介

补体蛋白在胎儿发育的前三个月便开始产生，到出生时，补体系统就已经发育完成。补体通过溶胞、吞噬及介导炎症反应来清除免疫复合物，表现出相应的生物学功能。补体蛋白通常是共同发挥作用消灭病原体，并能向其他免疫系统成员发出开始进攻的信号[1]。补体只有被激活后才具有生理活性，补体激活有三条途径，根据起始分子的不同，分为经典途径（免疫复合物启动）、凝集素途径（糖组分启动）和旁路途径[2]。

图1 补体激活的三种途径

3种激活路径的前端反应各异，但末端通路相同，即攻膜阶段。在攻膜阶段，C5在C5转化酶的作用下裂解为C5a和C5b，其中C5b与其他补体蛋白(C6、C7、C8和C9)结合，形成膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC)。插入细胞膜上的MAC形成亲水性穿膜孔道(内径约10~11nm)，能使水和电解质通过，而不让蛋白质类大分子逸出。最终由于胞内渗透压降低，入侵的病原体肿胀破裂走向灭亡。

图2 膜攻击复合物的形成

补体激活是机体免受感染的一种快速保护机制，但补体失效或过度激活也会导致多种疾病，如缺血性中风、脓毒症等急性炎症，牙周病、眼部疾病等慢性炎症，红斑狼疮等自身免疫性疾病[3]。此外，一些肿瘤、肾病、神经退行性疾病、慢性溶血、血栓性微血管病等也与补体系统异常有关[4]。

图3 与补体系统有关的疾病

补体系统除补体固有成分外，还有一系列的补体受体蛋白和补体调节因子。补体受体广泛存在于不同细胞膜的表面，是细胞表面的重要膜结构，如C3a的受体C3aR，C5a的受体C5aR1、C5aR2。其中有关C3aR和C5aR的研究最为深入，被发现与多种癌症密切相关[5]。补体调节蛋白广泛存在于血浆和细胞膜表面，可通过调节补体激活途径中的关键酶从而控制补体激活的强度和范围，分为可溶性调节蛋白和膜结合蛋白两种。

图4 补体与受体及调节因子的作用关系

补体药物研究现状

人体内的补体蛋白共约1.5x10^19个，占血清总蛋白的10%，且代谢速度极快，半衰期平均只有几分钟。如此天量且代谢迅速的补体蛋白是机体免疫系统强大的保证之一，也是补体药物开发面临的巨大阻碍，补体药物往往需要高频率和大剂量才能起到阻断效果。此外，机体有一套复杂精密的调控网络来维持补体系统的正常运转。即使阻断其中一条补体通路，补体系统也能通过调节机制激活其他通路，保护机体不受病原体侵袭，但这也容易导致靶点药物失效。

迄今为止，上市的补体药物只有寥寥几款，远不能满足市场需求。据不完全统计，截至2021年8月，共有7款上市药物，3款在/预注册候选药物，27款处于临床阶段的药物；靶点方面，靶向C5及其相关受体的药物最多，有15个；药物类型方面，抗体药最多，共18个，小分子其次，共9个。详见下表：

补体研究小鼠

南模生物自主开发了多种补体、补体受体、补体调节因子的敲除、条件性敲除和人源化小鼠模型，为补体相关的基础研究，药物筛选，药理药效研究提供了合适的工具，详细模型信息见下表：

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

Reference:

[1]How the Immune System Works.6th Edition,by Lauren M. Sompayra

[2]Brain. 2019 Nov 1;142(11):3325-3337. doi: 10.1093/brain/awz222.

[3]Mol Immunol . 2019 Oct;114:341-352. doi: 10.1016/j.molimm.2019.07.030. Epub 2019 Aug 22.

[4]J Clin Invest . 2020 May 1;130(5):2152-2163. doi: 10.1172/JCI136094.

[5]Nat Rev Drug Discov. 2019 September ; 18(9): 707–729. doi:10.1038/s41573-019-0031-6.