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免疫检查点CTLA4和PD1-PDL1抑制剂在肿瘤免疫疗中展现出的强势表现使得越来越多针对免疫检查点的研究进入大众视线。也由于仍有许多患者对针对CTLA-4和PD-1的疗法没有反应，治疗效果不理想，研究者正逐渐将研究重点转移到其它靶点的研究和联合用药上。LAG-3就是目前最有希望的靶点之一LAG3
Lymphocyte activation gene-3（淋巴细胞活化基因-3）最初于1990年由Tiebel及其同事发现，2007年第7届国际人类白细胞分化抗原专题会议命名为CD233。
LAG-3基因包括 8 个外显子，位于人12号染色体（小鼠6号染色体），毗邻CD4基因。编码498个氨基酸构成的I型跨膜蛋白，选择性表达在活化的T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞上。
Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4
（图片来自 Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):80-96.）
结构上也与CD4类似，有4个胞外免疫球蛋白超家族类似（IgSF-like）结构域（D1-D4），不过这两个蛋白的氨基酸序列同源性只有20%左右。LAG-3的膜远端D1结构域中有一个长度约30个氨基酸的独特的环状结构，使得LAG-3可以与MHC II类分子结合，亲和力比CD4更高。LAG-3在空间上与TCR:CD3复合物结合来招募信号分子并形成免疫突触。
LAG-3的胞内段有3个不同的结构域：潜在的丝氨酸磷酸化位点、“KIEELE”元件和"EP"重复元件。其中高度保守的“KIEELE”元件已被证明介导了细胞内信号转导，是LAG-3负调节T细胞功能所必需的。
LAG-3主要的配体是MHC II类分子，除此之外还可与半乳糖凝集素-3（Galectin-3）、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）相互作用来调节T细胞应答。
LAG-3负向调节CD4+T细胞的增殖和功能
LAG-3与MHC-Ⅱ 类分子结合后, 通过胞内信号转导, 抑制Th1细胞的增殖和相关因子（IL-2、IFN-γ 和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等）的分泌。加入抗LAG-3抗体或敲除LAG-3基因后, CD4+T细胞的数量和功能得以恢复, 促进T细胞的增殖和其细胞因子的分泌。
LAG-3负向调节CD8+T细胞的增殖和功能
体内阻断LAG-3或敲除LAG-3基因的小鼠中, 抗原特异性的CD8+T细胞不仅数量上升, 而且其细胞毒活性也增强, IFN-γ 分泌也明显增加, 且作用过程并不依赖CD4+T细胞的参与，还可以防止CD8+T细胞形成长期的免疫耐受
LAG-3对Treg细胞功能的调节
集中于肿瘤病灶的Treg细胞高表达LAG-3，LAG-3+/+Treg细胞可明显抑制效应T细胞的功能, 但LAG-3-/-Treg细胞的抑制功能显著减弱。Treg细胞上表达的LAG-3可与DC细胞膜上的MHC Ⅱ类分子结合, 通过胞质信号传导, 抑制DC的成熟, 并能诱导耐受的DC形成, 从而抑制T细胞的活化与增殖。
目前主要有两类LAG-3调节剂用于治疗癌症：
可溶性LAG-3
IMP321（Prima BioMed / Immutep），也叫eftilagimod alpha，是可溶性LAG-3重组蛋白。作为抗原提呈细胞激活剂增进免疫反应，也可与化疗药物或免疫抑制剂药物联合使用以加强患者免疫应答，前景诱人。
LAG-3抗体
目前已有多种LAG-3单抗药物进入临床试验，包括：BMS-986016（Bristol-Myers Squibb）、LAG525（也叫IMP701，Novartis）、MK-4280（Merck）、REGN3767（Regeneron）、TSR-033（TESARO）等。LAG-3单抗与其它免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）的联合使用越来越受到关注和重视，目前 20 项NIH在册针对 LAG-3 的临床试验中就有 13 项与 PD-1 抑制剂联用。
LAG3已成为肿瘤免疫治疗的一个非常具有前瞻性和潜力的靶点。南模生物自主研发LAG-3基因人源化小鼠，为抗LAG-3抗体药物的研发提供有力模型。
| 品系全名 | B6.129-Lag3tm1(hLAG3)/Smoc |
| 目录号 | NM-HU-00049 |
| 修饰方式 | Knockin |
| 库存情况 | 活体现货 |
hLAG-3 expression in lymph node T cells from a LAG3-HU mouse.
hLAG-3 expression in TILs from a LAG3-HU mouse bearing MC38 tumor.
anti-LAG3 combination with anti-PD1 in MC38 tumor on LAG3-HU mice.anti-LAG3 combination with anti-PD-L1 in MC38 tumor on LAG3-HU mice.
上述数据都证明，LAG3-HU（LAG-3人源化）小鼠模型是评估人LAG3抗体体内药效的有效工具。
参考文献
Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F. CD3/TCR complex-associated lymphocyte activation gene-3 molecules inhibit CD3/TCR signaling. J Immunol. 1998 Oct 15;161(8):4058-65.
Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity. 2004 Oct;21(4):503-13.
Prigent P, El Mir S, Dréano M, Triebel F. Lymphocyte activation gene-3 induces tumor regression and antitumor immune responses. Eur J Immunol. 1999 Dec;29(12):3867-76.
Di Carlo E, Cappello P, Sorrentino C, D'Antuono T,et al. Immunological mechanisms elicited at the tumour site by lymphocyte activationgene-3(LAG-3) versus 1L-12: Sharing a common Thl antitumour immune pathway. J Pathol. 2005 Jan;205(1):82-91.
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