非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是临床上最常见的慢性肝病，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化/肝硬变等。目前，NAFLD影响着全球近四分之一的人口，其患病率正在激增。

新的证据表明，在NAFLD进展过程中胆汁酸(BA)的动态变化。除了作为消化清洁剂外，BA还通过作用于其受体，如G蛋白偶联胆汁酸受体1(GBPAR1或TGR5)和法尼醇X受体，调节脂代谢、葡萄糖动态平衡和免疫反应。然而，特异性bas在NAFLD中的作用仍有待充分阐明。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8

近日，来自上海中医药大学研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling”的文章，该研究揭示了猪去氧胆酸通过抑制RAN介导的PPARα核浆穿梭减轻非酒精性脂肪性肝病。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)通常以胆汁酸(BA)内环境平衡紊乱为特征。然而，某些BA在NAFLD中的确切作用还知之甚少。在本研究中，研究者显示了NAFLD患者和小鼠的血清猪去氧胆酸(HDCA)水平以及NAFLD小鼠的肝脏和肠道内容物与健康小鼠相比都有所下降。

血清HDCA水平与NAFLD严重程度呈负相关。在肝细胞特异的PPARα基因敲除小鼠中，补充HDCA的抗非酒精性脂肪肝的作用被取消，因此饮食中添加HDCA可通过激活依赖于PPARα的脂肪酸氧化途径来改善饮食诱导的雄性野生型小鼠的非酒精性脂肪肝。

从机制上讲，HDCA通过直接与RAN蛋白相互作用促进了PPARα的核定位。这种相互作用破坏了RAN/CRM1/PPARα核质穿梭异三聚体的形成。本研究结果证明了HDCA对NAFLD的治疗潜力，并为BAS在调节脂肪酸代谢方面提供了新的见解。

概述机制总结图

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总之，本研究揭示了HDCA通过与RAN蛋白结合促进PPARα核定位而发挥抗NAFLD作用的机制。本研究提供了靶向PPARα核质穿梭异三聚体治疗非酒精性脂肪肝的策略。

目前研究中的一些局限性包括：第一，HDCA是否能与GTP/GDP竞争结合RAN的问题尚未得到研究。第二，HDCA影响RAN和CRM1相互作用的确切分子机制尚未揭示。有必要对这些方面进行进一步的调查。

参考文献

Jing Zhong et al. Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling. Nat Commun. 2023 Sep 6;14(1):5451. doi: 10.1038/s41467-023-41061-8.