2024年3月28日，深圳国家感染性疾病临床医学研究中心药物筛选平台团队与上海科技大学免疫化学研究所饶子和院士等团队合作，在Nature Structural & Molecular Biology杂志上在线发表了题为An oligopeptide permease, OppABCD, requires an iron–sulfur cluster domain for functionality的研究论文（DOI：10.1038/s41594-024-01256-z）。该研究率先揭示了结核分枝杆菌摄取寡肽的精确分子机制，并系统阐明了OppABCD的底物偏好性，为拟肽类抑制剂的设计奠定了重要的理论基础。此项工作也是该合作团队近期继阐明结核分枝杆菌双功能转运体DppABCD的作用机制（Sci Adv，2024；DOI：10.1126/sciadv.adk8521）后针对结核分枝杆菌跨膜转运系统研究取得的又一重要成果。

寡肽内向转运蛋白在细菌中广泛存在，结核分枝杆菌中的OppABCD，通过摄取各种多肽为结核分枝杆菌提供营养，并帮助病原体逃避宿主免疫，是一个潜在的药物靶点。研究团队通过冷冻电镜技术解析了结核分枝杆菌寡肽转运体OppABCD在静息（resting）状态、结合内源性寡肽的预转运（pre-translocation）状态、结合寡肽和AMPPNP的预催化中间（pre-catalytic intermediate）态和结合ATP的催化中间（catalytic intermediate）态这四种功能状态下的高分辨率三维空间结构。OppABCD复合物结构是首个被完整表征的寡肽内向转运体的分子结构，展现出与众不同的C类底物捕获蛋白OppA与转运子OppBCD的组装方式。值得注意的是，结构中还发现ATP水解酶OppD的两个核苷酸结合结构域之间意外存在一个独特的铁硫簇（[4Fe-4S]）结合结构域。此外，处于催化中间态的OppABCD结构则呈现出了一种ABC内向转运系统（ABC importer）中少有的封闭构象。

为进一步揭示OppABCD的作用机制，首先，基于结构、质谱和底物刺激的ATPase活性等分析，作者系统阐明了OppABCD对于寡肽底物的识别和选择偏好机制。随后，通过生化实验和冷冻电镜研究揭示了铁硫簇结构不仅参与复合物中OppD的组装，其氧化还原状态的改变还能调控OppABCD的转运活性。最后，综合分析转运过程中四种中间状态的构象，作者提出OppABCD以经典的“交替访问”模式介导底物进行跨膜转运的分子机制。

综上，该研究为细菌的多肽摄取提供了可视化的分子图像，对底物长度和组成偏好性的全面剖析为拟肽类抑制剂的设计奠定了重要的理论基础。更为重要的是，OppABCD通过铁硫簇调控底物转运，这一重要发现刷新了对ABC转运家族功能机制的认知。

结核分枝杆菌OppABCD的三维结构和底物转运机制示意图

上海科技大学免疫化学研究所张兵副研究员、特聘教授饶子和院士、杨海涛教授以及深圳国家感染性疾病临床医学研究中心药物筛选平台杨晓琳副研究员为本文的共同通讯作者，杨晓琳副研究员和上海科技大学博士生胡天煜为本文共同第一作者。