SARS-CoV-2不可避免地向更强大的繁殖方向发展。在群体免疫时代，允许SARS-CoV-2绕过疫苗接种或感染获得的免疫力的突变可能对改善病毒传播适应性至关重要。然而，逃避突变是如何驱动进化的还有待阐明。

2023年8月18日，厦门大学袁权、夏宁邵、张雅丽、复旦大学张继明、毛日成及关明共同通讯在Cell Discovery 在线发表了题为“Evolving spike mutations in SARS-CoV-2 Omicron variants facilitate evasion from breakthrough infection-acquired antibodies”的研究论文，该研究揭示SARS-CoV-2奥密克戎变异株中进化的刺突突变有助于逃避突破性感染获得的抗体。该研究对来自不同疫苗接种背景和病情严重程度患者（n=214）的人类康复血浆（HCPs）中和多种 SARS-CoV-2刺突变异株的伪病毒的抗原特征进行了表征。在未接种疫苗的人群中，无症状BA.2感染者或轻度至重度疾病者表现出相似的交叉变异抗原谱，其对BA.2相关菌株（BA.2和BA.12.1）的中和抗体（nAb）滴度最高，而对BA.4/5的中和抗体滴度略有降低（~2–5倍），对BA.1相关变体的中和抗体效价适度降低（~5–10倍），并且在中和D614G、贝塔和德尔塔的早期变体时显著降低（>10倍）。相反，变异对接种BA.2或BA.4/5突破性感染疫苗的HCPs的nAbs的影响似乎相对较小。

在测试的变异株中，德尔塔变异株导致BA.2突破性感染患者的nAb减少3.7–4.8倍，BA.1相关病毒在BA.4/5变异株患者引起4.2–6.1倍nAb衰减，而其他变异株几乎没有影响。此外，研究者测量了D614G、BA.2和BA.4/5结合刺突蛋白中HCPs的抗体滴度，结果与中和试验中观察到的结果基本一致。总之，该研究系统地表征了从BA.2和BA.4/5突破性感染中获得的抗体的交叉中和谱，并揭示了aa 346和aa 444–446氨基酸取代在促进免疫逃避中的主要作用。

为了比较不同免疫状态组之间的抗体谱，研究者进一步建立了四个年龄和性别匹配的亚组，包括2-（n = 18、2d-BA.2-HCPs）或3剂量（n = 17，3d-BA.2-HCPs）接种新冠肺炎疫苗，3剂疫苗后突破性BA.4/5感染（n = 18，3d BA.4/5-HCPs）和未接种BA.2感染（n = 18，未接种BA.2-HCPs）。由于2d-BA.2-HCPs和3d-BA.2-HCPs显示出显著相似的抗原谱，研究者选择3d-BA.2-HCPs与其他两个亚组进行进一步比较。与未接种疫苗的BA.2-HCPs相比，3d-BA.4/5-HCPs和3d-BA.2-HCPs在中和或与SARS-CoV-2刺突变体结合方面显示出显著提高的广度。然而，BA.2和BA.4/5突破性感染都不能有效地引发针对XBB变体的nAbs。

回顾奥密克戎变异株的进化轨迹，在以前的毒株上引入抗原刺突突变似乎是获得新毒株病毒传播适应性优势的有效途径。为了阐明BA.4/5波期间氨基酸突变的免疫逃避作用，研究者在BA.4/5刺突主链上产生了34个具有单一氨基酸RBD突变的变体。3d-BA.4/5-HCPs和3d-BA.2-HCPs用于这些变体的抗原分析。与亲本BA.4/5相比，3d-BA.4/5-HCPs对Y449N、K444R/N、V445P和G446V/D的nAb几何平均滴度（GMT）显著降低了1.9–4.7倍（P < 0.05），而3d-BA.2-HCPs对D339H/Y、R346I/T、K444R/N、V445F/P、G446V/D、Y449N、N450K、N460S、A484V和F490S/K/L的nAb GMT则降低了2.3–5.2倍（P < 0.05）。针对K444N、V445F或G446V/D的nAbs与其他突变之间的弱相关系数表明，这些突变引起不同的抗原特征。总的来说，对于BA.2或BA.4/5突破性感染引发的抗体，与其他位点相比，aa 444、445、446和449的突变赋予了更显著的中和逃避。

此外，研究者测试了四种RBD靶向mAb（LY-CoV1404、COV2-2130、BD55-5840和85F7），它们有效地（IC50 < 0.2 μg/mL）中和祖先的D614G、BA.2和BA.4/5。V445A/F/P、K444N和G446D/V使LY-CoV1404的活性显著减弱（降低>10倍）。对于COV2-130，导致>10倍中和效力的五个突变（K444N、V445A/F/P和G446D）降低。BD55-5840对D339H/N/Y、R346S/I/T、K444N、V445P、G446D和N450D的突变高度敏感（>10倍还原）。对于85F7，R346S/T、K444N/R、V445P、G446D/S/V和N450D表现出强烈的规避（>10倍还原）。值得注意的是，所有单克隆抗体几乎完全失去了对BQ.1/BQ.1.1和XBB变体的中和活性。根据它们的识别模式，这些mAb都属于3类mAb，逃逸突变主要位于RBD/抗体界面。作为中和对照，也是刺突/ACE2结合能力的指标，重组人ACE2蛋白（rhuACE2）显示出与大多数突变体相当的能力。突变对刺突/ACE2结合能力的影响似乎与BA.2和BA4/5亚变体的进化趋势无关。

对于SARS-CoV-2，从2020年到2021年传播的早期VOC/VOI变体，如阿尔法、贝塔和德尔塔，似乎具有增强的传播性和延长的跨物种嗜性，而不是惊人的免疫逃逸。然而，在群体免疫的情况下，抗原逃逸可能是对病毒传播适应度最有利的影响，因此成为决定病毒进化方向的主要因素。研究结果部分证明了这一假设，即BA.4/5谱系中具有高逃逸潜力的突变频率表现出更高的生长动量，这表明具有广泛免疫逃避的新变体似乎更适合传播。根据这些结果，可以预测，当前疫苗和/或自然感染所赋予的初始免疫力可能无法抵御下一波变异病毒的挑战。未来针对XBB等毒株感染者的逃逸突变可能是下一轮病毒进化的主要方向。

BA.4/5背景下增强病毒逃避突破性感染抗体的额外突变的特征（图源自Cell Discovery ）

此外，与突变相关的中和逃避与其流行率增长之间的潜在关联的发现表明，免疫逃避增强的新变种似乎具有更大的传播适应度。这些结果强调，应该继续加强对SARS-CoV-2进化和突变的监测，并设计广谱疫苗或药物，以实现更有效的新冠肺炎控制。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00584-6