2023年3月23日，赛诺菲(Sanofi)宣布其重磅产品IL-4R抗体dupilumab治疗慢阻肺(COPD)的3期临床试验中达到了主要终点以及所有的次要终点，这意味着IL-4R将成为治疗COPD的首个生物药物靶点。目前，已获批的靶向IL-4R的药物适应症有特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、结节性痒疹等，而这个重磅消息将再次扩大其适应症范围。那么IL-4R这个靶点到底有哪些魔力，请大家跟着小编一起来了解一下。

　　IL-4R的配体——IL-4

　　白细胞介素-4(IL-4)是一种糖基化的I型细胞因子，分子大小约为20kD，具有三个链内二硫键，采用捆绑式四α螺旋结构。主要由活化的T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞产生。

　　IL-4对B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用，对T、B淋巴细胞的发育以及驱动体液免疫反应和抗体产生都是十分重要的。

　　针对B细胞，IL-4增强B细胞上MHC II类和Fcϵ受体分子的表达，并促进其IgE和IgG1的分泌，增强 B细胞提呈抗原能力，使免疫系统对小量抗原刺激发生免疫应答。此外，IL-4还可促进休止期B细胞的早期活化，从G0期进入G1期，细胞体积增大，并表达CD25.

　　针对T细胞，IL-4是T细胞自身分泌的生长因子，可诱导naive Th0细胞分化为Th2细胞。通过IL-4激活后，Th2细胞在正反馈回路中产生其他IL-4.

　　针对肥大细胞，IL-4可刺激其增殖，并与IL-3有协同作用，尤其对于粘膜和结缔组织型肥大细胞的体外生长是必需的。

　　针对巨噬细胞，血管外组织中IL-4促进巨噬细胞进入M2细胞的替代活化，并抑制巨噬细胞进入M1细胞的经典活化，进而导致病理性炎症减轻。

　　针对造血细胞，IL-4协同CSF刺激造血细胞的增殖，与G-CSF协同增强粒细胞集落形成，协同红细胞生成素EPO增强BFU-E的形成。

　　图1. IL-4 在不同免疫细胞中的主要生物功能(图片源自网络)

　　IL-4R

　　IL-4拥有两种受体以启动信号转导，分别是在造血细胞上表达的I型受体和在非造血细胞上表达的II型受体。而在骨髓细胞中，I型和II型IL-4受体均有表达。

　　I型受体由 IL-4 Rα(CD124)和γc 链(CD132)亚基组成，可特异性结合IL-4.II型受体由IL-4 Rα和IL-13 Rα1组成，具有结合IL-4和IL-13的能力。因此IL-13与IL-4有许多共同的功能特性。

　　图2. IL-4 受体系统[1]

　　在造血细胞中，IL-4与I型受体结合，从而激活JAK1/3激酶并介导STAT6磷酸化，调控IL-4的表达。而在非造血细胞中(例如角质形成细胞、毛囊和上皮/平滑肌细胞)，IL-4或IL-13与其各自的受体结合后，同样通过STAT6磷酸化通路调控相关基因的表达。

　　相关疾病

　　1.过敏性疾病

　　IL-4和IL-13是诱导和维持II型炎症反应的关键细胞因子，并与多种过敏性疾病有关，例如特应性皮炎、哮喘、鼻息肉病、嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)、食物过敏等。IL-4和IL-13激活的IL-4R / STAT6轴严重促进过敏性炎症。此外，IL-4R在IgE的大量分泌、组胺诱导性血管内皮(VE)功能障碍、液体外渗以及通过VE IL-4Rα/ABL1依赖性机制引起的过敏性休克等过敏反应中起到重要作用。两种类型的IL-4R在信号传导上有一定差异，IL-4R I型对Th2细胞反应、M2细胞和成纤维细胞的激活至关重要，II型受体对过敏原诱导的呼吸道高反应性和粘液过度分泌至关重要。

　　图3. IL-4和IL-13在哮喘病生理学中的多重作用[2]

　　2. 肿瘤

　　由基质或肿瘤细胞产生的IL-4和IL-13在肿瘤微环境中过表达，可通过多种机制以自分泌和旁分泌的方式促进肿瘤的进展，如刺激巨噬细胞极化为M2表型，启动肿瘤发生，通过介导抗凋亡和加强新陈代谢提高肿瘤细胞生存率，通过参与复杂的途径促进增殖、迁移和侵袭，并提高肿瘤的转移性。正常情况下，IL-4Rα和IL-13Rα1在动态平衡条件下低水平表达。但在肿瘤细胞表面的IL-4Rα和IL-13Rα1表达上调，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌等。因此IL-4R也可作为肿瘤治疗药物靶点。

　　图4. 肿瘤细胞中IL-4R信号通路。A. II型IL-4R和IL-13Rα2存在于肿瘤细胞上。B and C. IL-4和IL-13结合其受体导致肿瘤细胞增殖和凋亡抵抗增加。[3]

　　3. 神经系统疾病

　　IL-4参与调节中枢神经系统(CNS)的炎症反应和生理过程。IL-4的缺乏会削弱对压力引起的抑郁症的抵抗力，而增加IL4的水平可以减轻抑郁症样行为。研究表明，IL4可以将小胶质细胞重新诱导为Arg1表型，以维持大脑的平衡、神经保护和组织修复。

　　在脑损伤后，多种神经胶质细胞中检测到IL-4R表达。并且IL-4会促进少突胶质细胞再生和髓鞘再生，帮助中枢神经系统修复。

　　图5. 中枢神经系统炎症反应

　　4. 艾滋病

　　IL-4也可能在HIV疾病的感染和发展中发挥作用。研究发现，HIV-1感染期间Th2细胞增多，IL-4和IgE表达水平明显上调。

　　目前认为的HIV-1逃逸宿主免疫反应的机制如下：HIV-1感染Th2细胞、巨噬细胞和DC并在这些场所进行复制并产生GP120蛋白。GP120会结合IgE并通过结合FcεRI受体引起机体类似过敏的症状，介导IL-4和IgE表达上调。这种过敏性症状会导致Th1细胞失活，抑制CTL抗病毒反应和相关细胞因子合成，从而逃逸宿主免疫反应。并且这种持续的过敏反应会进一步破坏宿主的免疫系统。

　　IL-4在这其中参与的主要工作有：1.Th1细胞的失活;2.抑制CTL的抗病毒反应;3.破坏抗HIV抗体IgG3的合成，并促使B细胞合成IgE。因此，使用IL-4抑制剂和抗病毒药物同时治疗可能成为HIV治疗的新思路。

　　靶向IL-4R药物

　　目前针对IL-4R的药物研发方向还是集中在过敏性相关疾病。下表是目前已进入II期临床以上的靶向IL-4R药物。

　　南模生物IL-4/IL-4R相关小鼠模型

　　南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了IL-4/IL-4R人源化小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。此外，南模生物还研发了一系列IL-4/IL-4R相关的基因敲除和敲入小鼠模型，以解决该部分临床前研究需求，具体信息见下表:

　　特应性皮炎疾病模型——hIL4/hIL4RA小鼠

　　南模生物自主研发的hIL4/hIL4RA双人源化小鼠可通过使用恶唑酮(OXA)致敏和持续激发化学诱导病变，成功建立特应性皮炎(AD)疾病模型，并用于AD相关药物的药效评价。

　　造模方式：

　　致敏—Day0涂抹右耳+背部;

　　激发—Day7~Day25涂抹右耳+背部。

　　药效评价实例：

　　A

　　B

　　C

　　D

　　使用人源化hIL4/hIL4RA小鼠生成的AD模型验证化药地塞米松(Dexamethasone,DEX)和抗体dupilumab的疗效。(A)背部皮肤临床评分。(B)耳厚度。(C)小鼠体重。(D)背部皮肤厚度。

　　[1] Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(5):425–437.

　　[2] Vatrella, Alessandro & Fabozzi, Immacolata & Calabrese, Cecilia & Maselli, Rosario & Pelaia, Girolamo. (2014). Dupilumab: A novel treatment for asthma. Journal of asthma and allergy. 7. 123-30. 10.2147/JAA.S52387.

　　[3] Miranda A. Hallett, Katherine T. Venmar, Barbara Fingleton; Cytokine Stimulation of Epithelial Cancer Cells: The Similar and Divergent Functions of IL-4 and IL-13. Cancer Res 15 December 2012; 72 (24): 6338–6343.

　　[4] Boyd, Rachel & Avramopoulos, Dimitri & Jantzie, Lauren & Mccallion, Andrew. (2022). Neuroinflammation represents a common theme amongst genetic and environmental risk factors for Alzheimer and Parkinson diseases. Journal of Neuroinflammation. 19. 10.1186/s12974-022-02584-x.