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美凤力临床前大动物实验中心
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代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种复杂的多因素疾病，正成为肝脏相关疾病发病率和死亡率的主要原因。目前，全球约有四分之一的人口受到MASLD的影响[1]。MASLD的病程可从单纯性脂肪变性发展到代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），并可能进一步演变为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。Resmetirom是首款且唯一一款获批的MASLD治疗药物，但大多数患者对该药物没有反应，因此该领域仍迫切需要更有针对性的疗法[2]。最近，基于RNA干扰药物（RNAi）的疗法通过降低PNPLA3和HSD17B13等风险基因的表达来治疗MASLD，已成为研究的主要方向之一。
图1 代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）的疾病进程[3] HSD17B13作为MASLD潜在药物靶点的发现 17β-羟基类固醇脱氢酶13（HSD17B13）是一种肝脏富集的脂滴（LD）相关蛋白，选择性地在肝细胞中表达，并只定位于脂滴表面，可能在调节肝脏脂滴的生物生成、生长和降解过程中发挥重要作用[4]。MAFLD在病理学上被定义为中性脂质（如甘油三酯和胆固醇酯）在肝细胞脂滴中的异常积聚，其炎症形式MASH与慢性肝病的发病机制密切相关。研究发现，与健康人群相比，MAFLD患者肝脏中HSD17B13蛋白的表达明显升高，而其功能缺失（LOF）变异则与慢性肝病以及脂肪变性发展为脂肪性肝炎的风险降低有关[5-6]。HSD17B13异常表达可能是慢性肝病，尤其是代谢相关脂肪性肝病的发病机制之一。作为一种肝脏特异性表达的脂质调控因子，利用GalNAc等成熟的肝脏递送平台开发RNAi药物，以抑制HSD17B13的异常表达，成为治疗MAFLD/MASH的潜在优势策略[7]。 图2 HSD17B13在代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD/NASLD）进展过程中的作用[8] 
靶向HSD17B13的RNAi疗法开发 多项大型临床和基于人群的全基因组研究表明，HSD17B13基因变异与MAFLD/MASH的自然史之间存在稳健且可重复的关联[7]。体内和体外研究均表明，抑制HSD17B13表达有利于MAFLD/MASH的治疗[7-8]。虽然HSD17B13具体作用机制尚未完全明了，但基于遗传学和临床前研究，以HSD17B13为靶点的药物研究已经进入快速发展阶段。当前，以抑制HSD17B13表达的RNAi药物研究备受关注。Alnylam、Arrowhead和Ionis等小核酸企业均公开了靶向HSD17B13的RNAi管线，而阿斯利康、再生元、安进、勃林格殷格翰、GSK和辉瑞等大型药企也通过合作或自主研发积极布局靶向HSD17B13的疗法，包括小分子和siRNA等[7]。早期临床结果显示，多项RNAi疗法在抑制HSD17B13表达的同时保持良好耐受性，且能重现人类HSD17B13功能缺失突变的部分肝脏保护作用，包括ALT肝酶水平、MAFLD活动评分和纤维化阶段的改善[9-10]。 图3 RNAi疗法ARO-HSD在降低HSD17B13表达的同时显著降低谷丙转氨酶（ALT）水平[9] RNA干扰药物（RNAi）主要包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），通过靶向人源基因的mRNA发挥作用。考虑到人类和小鼠在基因上的差异，赛业生物研发了H11-Alb-hHSD17B13人源化小鼠模型（产品编号：I001192）。该模型受Alb启动子调控，在肝脏中特异性表达人类HSD17B13基因，有助于加速靶向人源HSD17B13基因的RNAi疗法的临床前研究。以下是该模型的具体信息。 
H11-Alb-hHSD17B13小鼠成功表达人源HSD17B13基因和蛋白 检测结果表明，H11-Alb-hHSD17B13小鼠在肝脏和十二指肠均成功表达人源HSD17B13基因，且在肝脏中检测到人源HSD17B13基因和蛋白的显著表达。 图4 H11-Alb-hHSD17B13小鼠体内人源HSD17B13基因和蛋白的表达情况 
总 结 针对人源基因和mRNA的小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）是靶向HSD17B13治疗代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASLD）的主要途径。H11-Alb-hHSD17B13小鼠（产品编号：I001192）高表达人源HSD17B13基因和蛋白，可用于研究需要精准靶向人源HSD17B13的疗法。 此外，赛业生物在MASLD和肥胖等心血管代谢疾病研究领域开发了多种遗传疾病模型、诱导型疾病模型和人源化模型，包括INHBE、GLP-1R、LPA和GDF15等代谢疾病领域热门靶点人源化模型。这些模型可供研究人员开发针对不同疾病的靶向药物。 参考文献： [1]Castillo-Núñez Y, Almeda-Valdes P, González-Gálvez G, Arechavaleta-Granell MDR. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and atherosclerosis. Curr Diab Rep. 2024 Jul;24(7):158-166. [2]Caddeo A, Romeo S. Precision medicine and nucleotide-based therapeutics to treat MASH. Clin Mol Hepatol. 2024 Aug 5. [3]Rao G, Peng X, Li X, An K, He H, Fu X, Li S, An Z. Unmasking the enigma of lipid metabolism in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: from mechanism to the clinic. Front Med (Lausanne). 2023 Nov 27;10:1294267. [4]Zhang HB, Su W, Xu H, Zhang XY, Guan YF. HSD17B13: A Potential Therapeutic Target for NAFLD. Front Mol Biosci. 2022 Jan 7;8:824776. [5]Su W, Wang Y, Jia X, Wu W, Li L, Tian X, Li S, Wang C, Xu H, Cao J, Han Q, Xu S, Chen Y, Zhong Y, Zhang X, Liu P, Gustafsson JÅ, Guan Y. Comparative proteomic study reveals 17β-HSD13 as a pathogenic protein in nonalcoholic fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 5;111(31):11437-42. [6]Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, Xin Y, Schurmann C, Stevis P, Liu Y, Kozlitina J, Stender S, Wood GC, Stepanchick AN, Still MD, McCarthy S, O'Dushlaine C, Packer JS, Balasubramanian S, Gosalia N, Esopi D, Kim SY, Mukherjee S, Lopez AE, Fuller ED, Penn J, Chu X, Luo JZ, Mirshahi UL, Carey DJ, Still CD, Feldman MD, Small A, Damrauer SM, Rader DJ, Zambrowicz B, Olson W, Murphy AJ, Borecki IB, Shuldiner AR, Reid JG, Overton JD, Yancopoulos GD, Hobbs HH, Cohen JC, Gottesman O, Teslovich TM, Baras A, Mirshahi T, Gromada J, Dewey FE. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1096-1106. [7]Zhang X, Yu W, Li Y, Wang A, Cao H, Fu Y. Drug development advances in human genetics-based targets. MedComm (2020). 2024 Feb 9;5(2):e481. [8]Wang MX, Peng ZG. 17β-hydroxysteroid dehydrogenases in the progression of nonalcoholic fatty liver disease. Pharmacol Ther. 2023 Jun;246:108428. [9]Mak LY, Gane E, Schwabe C, Yoon KT, Heo J, Scott R, Lee JH, Lee JI, Kweon YO, Weltman M, Harrison SA, Neuschwander-Tetri BA, Cusi K, Loomba R, Given BD, Christianson DR, Garcia-Medel E, Yi M, Hamilton J, Yuen MF. A phase I/II study of ARO-HSD, an RNA interference therapeutic, for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2023 Apr;78(4):684-692. [10]Sanyal, A. J., Taubel, J., Badri, P., Bond, S., Makarova, N., Zhao, W., … Gansner, J. M. (2023). Phase 1 Study of the RNA Interference Therapeutic ALN-HSD in Healthy Adults and Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis. Alnylam. Retrieved from: https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2023/06/ALN-HSD-Phase-1_EASL-2023_FINAL.pdf
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