【罕见病并不罕见】结节性硬化症(TSC)—美丽却忧伤的疼痛“蝴蝶结症”

疾病概述

有这样一种罕见病，患者的面部会出现红褐色或与皮肤同色的小突起，以鼻子为中心，向鼻翼两边以蝴蝶形状长出，并对称散布在面部，就像是在脸上画出了一个蝴蝶结的图案。这种病有一个美丽的名字——蝴蝶结症，在医学上又称结节性硬化症。今年5月15日，是第11个“全球结节性硬化症关爱日”。该纪念日于2012年由美国结节性硬化症联盟（Tuberous Sclerosis Alliance）和世界各地的结节性硬化症患者组织、基金会、医生和研究人员等发起，以此呼吁全世界的人们携手共同关注结节性硬化症患者群体。

蝴蝶结形状

那么什么是结节性硬化症呢？

结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是由TSC1基因和TSC2基因突变引起的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。结节性硬化症可以导致细胞增殖和分化失控，几乎累及所有器官和系统，导致皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤，主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状[1-2]。

结节性硬化症

结节性硬化症患者部分症状表现[3]

发病机制

TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数患者有TSC1失活突变。通常，TSC2基因突变患者的病情比TSC1基因突变患者重，基因突变的临床外显率几乎达到100％。部分患者检测不到TSC1或TSC2的突变。生理状态下，TSC肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白质复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR），mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。当TSC1或TSC2基因失活后，过度活化的mTOR促进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致TSC的发生。

TSC是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病。可发生在所有人种和民族，男性和女性的发病率无差异，每6000-10000名新生儿中有1名患有TSC。约2/3的TSC患者没有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一诊断为TSC，其子女患病概率是50％[4]。

结节性硬化症

结节性硬化症发病机制[5]

结构特点

TSC1基因的位点在9号染色体长臂3区4带（9q34），TSC2基因位点在16号染色体短臂1区3带（16p13）。TSC1基因包含23个外显子，其转录产物为8.6kb的mRNA。将TSC1蛋白称为错构瘤蛋白（hamartin），该蛋白由1164个氨基酸组成，相对分子量为130kD。TSC2基因包含41个外显子，总长度为44kb，TSC2基因的表达产物称为马铃薯蛋白（tuberin），该蛋白相对分子质量为198kD，含有1807个氨基酸。

Hamartin蛋白和Tuberin蛋白在高尔基体上形成异二聚体（heterodimer），即Tuberin-Hamartin复合物并共同发挥功能，该复合物具有GTP激活蛋白（GAP）作用，在PI3K/AKT信号转导通路和Ras/有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号转导通路调控下，负向调节下游Rheb蛋白，抑制mTOR蛋白介导的信号转导，对细胞代谢、增殖和细胞骨架运动发挥重要调节作用，并有抗肿瘤作用。

TSC基因突变导致mTOR信号转导通路异常激活，mTORC1蛋白活性增强，促进下游S6K1蛋白和4E-BP蛋白磷酸化，并负反馈抑制上游AKT蛋白激活，同时，TSC蛋白功能缺失亦抑制mTORC2蛋白介导的AKT蛋白激活，二者共同作用导致蛋白合成和细胞增殖增加，从而出现错构瘤等病理改变。TSC蛋白功能障碍对神经元生长和迁移、轴突形成、突触可塑性具有显著影响，可以造成相应神经系统症状；此外，mTOR信号转导通路亦与肥胖、2型糖尿病、神经退行性变和衰老等的发生与发展有关[2]。

结节性硬化症

TSC蛋白与mTOR相关信号转导通路示意图[2]

临床表现

TSC常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部LAM（肺部淋巴管肌瘤病）。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达90％的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35％女性患者肺部出现LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般症状较轻。

由于TSC患者的症状出现在多个学科，常在多个学科就诊，需要提高诊断意识，使患者避免误诊和漏诊；同时，多学科的合作对TSC患者的管理是非常重要的，TSC的核心受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。

结节性硬化症临床表现[5]

辅助检查

1.影像学检查TSC累及全身多个器官。特征性的影像表现包括：脑室管膜下结节（subependymal nodules, SEN）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma, SEGA），脑皮层发育不良，心脏横纹肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，肾血管平滑肌脂肪瘤等。