阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一类慢性中枢神经退行性疾病，主要表现为进行性的记忆力减退以及认知障碍，是造成痴呆的重要原因。关于AD病因的β-淀粉样蛋白（Aβ）级联假说认为，Aβ的积累在导致神经元功能障碍和细胞死亡的连锁反应中起着重要作用，从而导致AD患者认知能力下降。近年来采用包括多种生物物理刺激技术：超声、光、电、磁刺激等在内治疗技术，改善AD脑内Aβ超载的治疗研究，推动了延缓和预防AD导致认知功能缺失的治疗研究进展。其中具有代表性的研究采用闪光刺激一定程度调控AD模型小鼠脑电波的伽马振荡异常，改善受损的学习记忆功能。然而最新的研究报道反驳了这一发现，认为闪光刺激并不能调控脑电波伽马振荡，也无法减少AD小鼠脑内Aβ过量沉积或改善AD症状，甚至闪光刺激会引起实验小鼠的情绪排斥。这一研究争论，可能源于闪光刺激这种间接手段。而经颅或颅内交流电刺激则被认为可以直接将刺激电流递送入脑，通过对神经细胞活动的电刺激调节，实现清除Aβ和改善学习记忆功能的治疗目的。 

近日，中国科学院深圳先进技术研究院刘倩副研究员与美国加州大学戴维斯分校Min Zhao教授，加州大学旧金山分校Theodore Zanto副教授合作在Cell & Bioscience上发表题为的“Intensity-dependent gamma electrical stimulation regulates microglial activation, reduces beta-amyloid load, and facilitates memory in a mouse model of Alzheimer’s disease”的文章。研究首先采用数字建模和有限元建模（FEM）计算了颅内伽马交流电刺激在深脑不同功能脑区的有效刺激电场分布和安全性评价。继而对5xFAD小鼠开展为期4周的程序式颅内伽马交流电刺激治疗，发现该治疗技术能够显著减少皮层和海马中的Aβ1-42沉积并激活小鼠皮层和海马中的小胶质细胞，促进5xFAD小鼠的学习记忆功能呈现以刺激强度依赖式改善。 

结合该团队前期发表在Alzheimers Res Ther. 2020 12(1):89中的研究成果：颅内伽马交流电刺激能够增强5xFAD小鼠海马和室下区的神经发生，他们持续研究证实了伽马交流电刺激对中枢神经退行性疾病的神经新生和神经免疫激活作用，这些细胞响应可能推动了AD小鼠脑内Aβ的清除，从而实现学习认知和记忆功能的改善，为电刺激治疗AD的临床策略和转化应用提供了新的实验依据。 

本研究由中国科学院深圳先进技术研究院刘倩副研究员作为第一作者，美国加州大学戴维斯分校的Min Zhao教授和加州大学旧金山分校的Theodore Zanto副教授为通讯作者共同完成。项目研究受到NIH、AFOSR MURI和DARPA研究资助。 

Fig.  Intensity-dependent gamma electrical stimulation regulates microglial activation,reduces beta-amyloid load and facilitates memory in a mouse model of Alzheimer’s disease.

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