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以程序性死亡受体-1（PD-1）为靶点的免疫阻断疗法已经演变为对黑色素瘤和许多其他癌症患者的治疗手段。在黑色素瘤中，采用抗PD-1疗法可使转移性疾病患者的平均生存率增加一倍，这使得转移性疾病的治疗出现了切实可行的前景。在接受抗PD-1治疗的患者中，有10%到20%的患者的所有转移性病灶完全消失，其中许多患者在数年内保持无癌状态。尽管取得了巨大的临床成功，大多数转移性患者都会经历疾病进展的过程，要么立即出现，要么在初步治疗后产生。因而，全世界大多数科学家的主要精力都集中在了解抗PD-1疗法的耐药性上，目的是开发新的治疗方法来克服它。

近日，来自美国安德森癌症中心实验室的Erez N. Baruch博士，在自己的一项临床研究中发现使用粪便可以有效治疗甚至完全缓解黑色素瘤，该研究结果“Microbiota modulation to fight cancer”近日发表于国际顶级期刊《Science》。

为了更好地了解抗PD-1治疗的耐药机制，Erez N. Baruch对缓解组和耐药组的肿瘤组织分别进行了蛋白质组学分析研究。结果发现，抗PD-1治疗中应答者与无应答者的肿瘤在两个主要功能：代谢和抗原呈递方面存在显著差异。具体表现为，应答者的肿瘤组织中表现出氧化磷酸化和脂质代谢途径的上调，以及增强抗原呈递机制。

在以往临床前研究模型中发现肠道微生物能左右免疫治疗效果，因此Erez N. Baruch假设黑色素瘤患者的肠道微生物群会影响肿瘤中的代谢和抗原呈递，并决定研究接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者的肠道微生物。

ErezN. Baruch利用16S rRNA基因测序技术对患者的粪便样本进行分析，并比较抗PD-1治疗应答者和无应答者的肠道微生物组成。有趣的是，应答者的肠道微生物群中的Ruminococcus（胃瘤球菌属）和Prevotellaceae（普氏菌属）相对丰度更高，而无应答者的Betaproteobacteria（β-变形菌）相对丰度更高，这也证实了前人在抗PD-1治疗研究中发现应答者和无应答者肠道微生物群存在显著差异。

在此之前，Erez N. Baruch的导师Jennifer Wargo教授领导的研究小组报告发现，利用粪便微生物群移植技术(FMT)可提高抗PD-1的有效性。因此，Erez N. Baruch决定利用FMT评估治疗抗PD-1耐药的转移性黑色素瘤在临床中的可行性。

为了确定FMT的最佳工体，Erez N. Baruch首先对健康人和在抗PD-1治疗中至少1年达到持久和深度肿瘤消退的黑色素瘤患者（“持久应答者”）进行了对比研究。通过对9名健康人和10名“持久应答者”的粪便样本中肠道微生物群分析后，结果发现，“持久应答者”的微生物群特征与之前研究中应答者的一致。然而，健康个体表现出显著的差异性，其中一些人的肠道微生物群特征与应答者相似，而另一些人的肠道微生物群特征与无应答者相似。

接下来，Erez N. Baruch设计了一项人体I期临床试验，旨在评估FMT在“持久应答者”中的安全性和潜在免疫作用。在试验开始阶段，参与这项研究的患者（即FMT受者）通过服用口服抗生素使得机体呈现出“自然微生物群消耗”的状态，然后通过结肠镜检查和口服粪便胶囊进行FMT，最后重新引入抗PD-1疗法。对于每个受试者，在治疗前和治疗期间的几个时间点对粪便、肠道菌群和肿瘤样本进行收集。

研究结果表明，在接受治疗的10名受试者中，有3名受试者对抗PD-1疗法有临床反应，其中一名受试者的肿瘤完全消退，这对于接收免疫疗法后出现耐药的群体来说是一个值得高兴的结果。通过16S rRNA基因和纵向肠道微生物群样品的宏基因组测序，受体患者的肠道微生物群组成与其供体相似，这些结果表明FMT能影响受试者的肠道菌群和免疫活性。FMT治疗也与受体患者肠道和肿瘤中抗原呈递细胞活性的增加有关，同时也与肿瘤中CD8+T细胞活性的增加有关，这是产生抗肿瘤免疫反应的关键步骤。

作者介绍

ErezN. Baruch，医学博士，毕业于以色列特拉维夫大学，并在美国德克萨斯州立大学麦戈文医学院完成了医师培训学习，师从美国著名肿瘤学家Jennifer Wargo博士，其主要从事免疫治疗抵抗和毒性的机制、肠道微生物群的调节以及先天性和适应性免疫细胞之间的相互作用的相关研究。

参考文献

ErezN B.Microbiota modulation to fight cancer[J].2021,373(6551).