背景知识：注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是儿童时期常见的神经发育障碍性疾病，全球发病率约为7.2%，其中约有50%的患者症状会持续到成年阶段。ADHD典型临床表现为多动、冲动和注意力不集中，常共患品行障碍、抽动障碍、学习障碍、言语和语言发育障碍以及对立违抗性障碍等疾病。神经发育障碍导致的认知功能缺陷阻碍了ADHD患者的生活、学习和社交，严重降低患者的生活质量，也给社会带来了极大负担。研究显示，ADHD患者的犯罪率较正常人显著升高，且出现心理以及交通事故等问题的风险显著增加。截止目前，ADHD的病因及发病机制尚不明确，使这一疾病临床治疗效果不佳，持续困扰患者及医护人员。加强对ADHD病因及发病机制的研究，提高ADHD临床疗效是当前研究的主要方向。动物模型是ADHD基础研究中的重要载体，可以满足快速的侵入性操作，严格的假设检验，是疾病研究的基础条件。自发性高血压大鼠（SHR）是目前国际上应用最为广泛的ADHD动物模型，但在研究过程中，学者发现SHR大鼠模型存在明显缺陷，如实验过程中在月份过大时，SHR大鼠出现高血压症状，对实验结果造成干扰；另外，其天然对照组WKY大鼠较普通SD 大鼠表现出更安静甚至偏抑郁的现象，难以真实反映药物的临床疗效。

内容导读：

1　ADHD病因及发病机制研究新进展

1.1　遗传因素：Meta分析结果显示，多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能基因与ADHD状态显著相关

1.2　环境因素：环境因素对个体的影响发生在各个阶段，包括产前、产时、产后以及发育中。研究表明，孕期母性应激、产时缺氧、产前或发育过程中暴露于酒精、尼古丁、甲基苯丙胺等有害物质会使后代出现ADHD 的概率显著提升

1.3　神经发育因素：个体出现脑部伏隔核、杏仁核、尾状核、海马体、壳核、小脑、前额叶皮质和右半球基底节部位的体积明显缩小时，会导致大脑功能障碍，出现ADHD症状

2　基于发病机制的动物模型研究概况

2.1　遗传模型

2.1.1　多巴胺转运蛋白（DAT）基因敲除（KO）小鼠模型：DAT-KO小鼠表现出良好的表面效度、结构效度和预测效度，能够较好地满足ADHD 动物模型的要求，但DAT-KO 小鼠也存在ADHD 之外的表现。

2.1.2　自发性高血压大鼠（SHR）：SHR大鼠表现出自发性多动、冲动和学习认知障碍等典型ADHD临床症状，是目前ADHD使用最广泛的动物模型

2.1.3　Snap-25 缺陷型突变小鼠模型：Snap-25缺陷型突变小鼠作为ADHD的动物模型存在一些缺陷，小鼠虽然表现出了行为上的多动和冲动，但是没有表现出认知障碍和注意力缺陷，并且表现出了持续性的头部上下摆动等非ADHD的症状

2.1.4　对甲状腺激素受体抵抗产生的trβ基因突变小鼠模型：对甲状腺激素受体的抵抗会导致trβ 基因的突变，trβ基因突变的小鼠表现出行为缺陷、多动、冲动和注意力不集中等ADHD症状

2.1.5　α-突触核蛋白缺乏小鼠：研究显示，α-突触核蛋白参与了帕金森的发病，推测α-突触核蛋白参与调节多巴胺的传递。

2.1.6　LatroPhilin-3 基因敲除大鼠：LPHN-3基因敲除大鼠在熟悉的环境中表现出过度活跃，对声音刺激表现出更高的反应性，此外，大鼠也表现出注意力和抑制控制缺陷，符合ADHD 症状

2.1.7　斑马鱼模型：斑马鱼模型凭借自身诸多优势在神经科学领域的应用越来越多，并且无论是行为学还是基因层面都非常满足对ADHD动物模型的要求，但其自身仍有一些局限性，如冲动控制在幼体动物中很难评估，这对斑马鱼的早发性多动症模型来说是一个劣势；此外，斑马鱼与人类的大脑发育以及解剖学仍存在着物种差异，这是另外一个不足之处。

2.2　环境诱导模型

2.2.1　产前酒精暴露：出生前暴露于酒精的龋齿动物表现出胎儿酒精效应（FAE），FAE动物从幼年起就表现出注意力缺陷、多动和冲动等ADHD的症状表现

2.2.2　产前尼古丁暴露：研究表明，产前暴露于尼古丁，包括母体主动吸烟和被动吸烟，会导致出生后的儿童患ADHD的概率大大增加，具体表现为阅读能力受损、语言障碍和记忆受损

2.2.3　产前甲基苯丙胺暴露：甲基苯丙胺（MA）是一种精神兴奋剂，其作用机制是血清素和多巴胺水平的急剧增加，引起神经元损伤，导致海马区、纹状体和前额叶皮层多巴胺能和血清素能轴突终端的长期损伤

2.2.4　发育中拟除虫菊酯类农药溴氰菊酯暴露：研究显示，儿童时期接触拟除虫菊酯与ADHD的发病密切相关

2.3　神经发育障碍模型

2.3.1　小脑发育迟缓模型：研究发现，ADHD患儿的小脑体积显著减小，小脑发育迟缓在ADHD中起到重要作用

2.3.2　新生缺氧大鼠模型：研究表明，新生缺氧大鼠表现出学习、记忆障碍和多动等ADHD样行为

2.3.3　母性应激小鼠模型：研究表明，怀孕期间母亲的压力过大，会导致子代儿童出现ADHD的表现。母性应激诱导的小鼠表现出的症状与ADHD相似。

2.3.4　新生6-羟基多巴胺损毁大鼠模型：新生6-羟基多巴胺损毁大鼠被认为是一种有效的ADHD模型鼠，通过选择性化学损毁5日龄大鼠的多巴胺能神经元，该大鼠表现出多动和注意力不集中，但没有表现出冲动,它们在空间辨别测试中表现出多动和学习障碍，体现出部分表面效度。

2.3.5　新生龋齿动物的X线辐射：通过对新生龋齿动物进行X线照射会导致行为缺陷，包括学习和记忆的缺陷。研究表明，出生后暴露在X线照射下的大鼠表现出明显的多动和冲动的行为。该模型中大鼠脑内海马区神经元数目减少，被认为是出现症状的原因，苯丙胺可以减轻大鼠由X线辐射而出现行为和记忆缺陷。

关键词：：注意缺陷多动障碍 动物模型 基因 环境因素 神经发育障碍